Tumoren gericht doden met zo min mogelijk nevenschade? Een nieuwe methode van Nederlandse bodem, gebaseerd op een moderne DNA-techniek, brengt dat doel dichterbij.
Kanker is al jaren een van de grootste doodsoorzaken wereldwijd, maar gelukkig overleven steeds meer patiënten deze ziekte. Dat komt mede door betere zorg en moderne, gerichtere behandelingen. Zo traint immuuntherapie het afweersysteem om tumoren te herkennen en blokkeren nieuwe medicijnen groeisignalen van kankercellen. Nu komen Nederlandse en Amerikaanse onderzoekers met een nieuwe mogelijkheid: een potentiële kankertherapie die kankercellen van binnenuit uitschakelt. Hun publicatie hierover is deze week verschenen in het vooraanstaande wetenschappelijke tijdschrift Nature.
Het idee? Het DNA van tumorcellen zodanig beschadigen dat ze sterven, terwijl het DNA van gezonde cellen intact blijft. Dat willen de onderzoekers voor elkaar krijgen met de gentechniek CRISPR-Cas, of kortweg: CRISPR. Die techniek past met de precisie van een chirurg het DNA van levende wezens aan. En in dit geval, met name dat van tumorcellen. Het onderzoek staat nog aan het begin en gebeurt nu vooral nog in reageerbuisjes en petrischaaltjes. Toch biedt het hoop voor de toekomst, vindt microbioloog John van der Oost, een van de ontdekkers van deze potentiële therapie. “Dit biedt mogelijkheden die er tot nu toe niet waren.”
Hoe kwamen jullie op het idee om CRISPR in te zetten tegen kanker?
“Het idee is bijna zo oud als de CRISPR-technologie zelf. Toen in 2012 de eerste doorbraakartikelen verschenen, opperden onderzoekers direct dat je er genetische ziekten mee zou kunnen behandelen. In plaats van een medicijn dat een bepaalde reactie blokkeert, pak je met CRISPR direct de oorzaak aan: het foutje in het DNA. Ook bij kanker lag dat voor de hand. Tumoren ontstaan doordat genen beschadigd raken of verkeerd worden afgelezen. In theorie kun je met CRISPR zulke fouten herstellen of essentiële genen van kankercellen kapotmaken. In de praktijk bleek dat best moeilijk. De grootste uitdaging was altijd: hoe zorg je dat het systeem alleen in tumorcellen werkt en geen gezonde cellen raakt? Dat was tot nu toe vrijwel onmogelijk.”
Daar hebben jullie nu een oplossing voor gevonden?
“Dat klopt. Het draait om een in Wageningen ontdekte CRISPR-variant die we ThermoCas noemen. Die heeft een bijzondere eigenschap: hij maakt onderscheid tussen DNA met en zonder methylgroepen. Dat zijn kleine chemische markeringen op het DNA die bepalen of een gen actief is of niet.”
“In gezonde cellen zitten zulke markeringen op strategische plekken op het DNA om de expressie van genen gecontroleerd te laten verlopen. In tumorcellen raakt dat zogenoemde methylatieprofiel vaak verstoord. Dan verandert de activiteit van de genen en verliest de cel haar normale regulatie, wat kan leiden tot tumorvorming. Dat verschil in methylering benut ThermoCas. Ons systeem bindt alleen methylvrij DNA, wat dus vaker voorkomt in tumorcellen. Er zijn tientallen verschillende CRISPR-varianten beschreven, maar dit is – voor zover wij weten – de eerste met deze onderscheidende eigenschap.”
Microbioloog John van der Oost, Wageningen University & Research (WUR)
J. van der OostHoe valt jullie kankertherapie vervolgens de tumorcellen aan?
“We gebruiken de natuurlijke functie van CRISPR om DNA open te knippen, waarbij een gids (een stukje RNA) het systeem naar de gewenste plek op het DNA leidt. Na zo’n knip probeert de cel die breuk te repareren, maar dat verloopt slordig. De cel plakt de DNA-uiteinden aan elkaar, maar daarbij verdwijnen soms een paar bouwstenen of worden er juist extra toegevoegd. Daardoor kan het gen beschadigd raken en zijn functie verliezen. Straks willen we CRISPR richten op genen die kankercellen nodig hebben om te overleven. Knip je die sleutelgenen kapot, dan valt de cel stil en sterft hij. Zo doden we de kanker van binnenuit. Tenminste, dat is het plan.”
“De komende tijd gaan we uitzoeken welke genen geschikte kandidaten vormen. Helaas is het niet zo dat al het DNA in gezonde cellen methylgroepen bevat en dat die volledig afwezig zijn in tumorcellen. We zoeken daarom naar genen die in gezonde cellen relatief veel methylgroepen hebben, en in tumorcellen juist weinig. Zo kunnen we het onderscheidend vermogen van ThermoCas optimaal toepassen.”
Kunnen we dan met een handjevol doelwitgenen alle kankers uitschakelen?
“Helaas werkt dat niet zo eenvoudig. Elk type kanker heeft een eigen methylatiepatroon. Dat betekent dat je per kankersoort opnieuw moet bepalen welke genen het beste doelwit vormen. Gelukkig kunnen we dat tegenwoordig goed analyseren met moderne sequencingtechnieken. We zoeken dan naar genen waarbij het contrast tussen gezonde en tumorcellen zo groot mogelijk is.”
Hoe ver is jullie kankertherapie nu ontwikkeld?
“We zitten nog in de beginfase, met menselijke cellen in schaaltjes in het laboratorium. In het ene schaaltje groeien gezonde menselijke cellen en in het andere borstkankercellen. We identificeerden genen waarvan het methylatiepatroon sterk verschilt tussen die twee cellen en daar richtten we onze ThermoCas op. We zagen precies waar we op hoopten: in de kankercellen knipte het CRISPR-systeem het doelwit-DNA, terwijl dat in de gezonde cellen nauwelijks gebeurde. Dat is natuurlijk nog maar een eerste stap, maar het laat zien dat het principe werkt: ThermoCas maakt onderscheid tussen gezonde cellen en tumorcellen. De volgende stap is dat we daarmee ook daadwerkelijk de kankercellen doden.”
Jullie zagen dus toch ook een beetje activiteit in gezonde cellen. Is dat niet problematisch?
“Er bestaat inderdaad de kans dat de therapie ook een deel van de gezonde cellen doodt, al zal dat in mindere mate gebeuren. Op dit moment bestaat er geen enkele kankertherapie die volledig selectief werkt. Bestraling raakt ook gezonde cellen rondom een tumor en chemotherapie richt zich op snel delende cellen en raakt daardoor ook gezonde weefsels zoals haarwortels. Het doel is om zoveel mogelijk tumorcellen te doden. Dat we daarbij ook enkele gezonde cellen opofferen, is dus geen dealbreaker.”
Wat is nu jullie volgende stap?
“We hopen binnenkort gekweekte tumorcellen daadwerkelijk te doden met de therapie. Als dat lukt, willen we verder naar muismodellen. Daarbij laten onderzoekers menselijke tumoren groeien in muizen. Als we in zo’n muis de tumor kunnen verkleinen of laten verdwijnen, is dat een belangrijke stap richting toepassing bij patiënten.”
Het is een grote stap van een reageerbuisje naar een volledig dier of mens. Hoe zorgen jullie er dan voor dat de kankertherapie op de plek van de tumor komt?
“Dat is inderdaad een van de grootste uitdagingen. In een petrischaaltje kun je CRISPR vrij makkelijk in cellen krijgen, maar in het lichaam moet het systeem eerst het juiste orgaan bereiken. Daarvoor willen we een techniek gebruiken die wetenschappers al hebben ontwikkeld en getest: nanodeeltjes. Dat zijn kunstmatige pakketjes die qua design lijken op een virusomhulsel. Daarin kunnen we onze lading stoppen: het ThermoCas en het programmeerbare gids-RNA dat vertelt welk stukje DNA het systeem moet knippen.”
“Die nanodeeltjes reizen, na injectie, via het bloed door het lichaam. Uit onderzoek weten we dat zulke deeltjes zich vooral goed ophopen in de lever. Dat komt doordat de lever fungeert als een soort filter van het bloed en dus die deeltjes van nature opvangt. Doordat de lever dus een relatief goed bereikbare plek is, gaan we ons in mensen straks in eerste instantie richten op leverkanker.”
Doordat de lever werkt als een filter, kunnen artsen pakketjes (nanodeeltjes) met CRISPR of andere medicatie relatief eenvoudig naar dat orgaan sturen.
iStock/sasirin pamaiBestaat er dan nog een risico dat sommige tumorcellen deze therapie ontlopen?
“Alle tumorcellen doden blijft een moeilijke taak. Ons onderzoek met cellen in het lab en in muizen moet de komende jaren meer duidelijkheid gaan geven over de effectiviteit van onze CRISPR-therapie. Natuurlijk is de kans groot dat de therapie niet alle tumorcellen doodt. Ik kan me voorstellen dat deze behandeling straks niet op zichzelf staat. Het ligt meer voor de hand dat artsen hem combineren met bestaande behandelingen, zoals immuuntherapie. Samen kunnen die verschillende strategieën elkaar versterken. Maar dat is voor nu alleen nog maar speculatie.”
Wanneer zou de CRISPR-kankertherapie voor het eerst getest kunnen worden op patiënten?
“Dat blijft moeilijk te voorspellen. Onderzoek gaat soms snel, maar soms ook helemaal niet zoals je verwacht. Als alles precies volgens plan verloopt, hopen we binnen ongeveer een jaar te laten zien dat we kankercellen in het lab effectief kunnen doden. Daarna volgen dierproeven, wat al snel een paar jaar duurt. Pas daarna kun je gaan denken aan klinische studies. Als ik optimistisch ben, zou je misschien over tien jaar de eerste toepassingen bij patiënten kunnen zien. Realistischer is een tijdsframe van tien tot twintig jaar.