Een kind dat genetisch afstamt van twee vaders: de afgelopen jaren dook dat idee geregeld op in krantenkoppen. Aanleiding was een reeks experimenten waarbij onderzoekers levende muizenpups maakten uit cellen van twee mannetjesmuizen. Dat klinkt als een wetenschappelijke doorbraak die nog een paar stappen verwijderd ligt van toepassing bij mensen. Maar volgens voortplantingsbioloog Callista Mulder (Amsterdam UMC) is dat in de praktijk niet zo: “Bij mensen kan dit voorlopig nog niet.”

Herprogrammeren tot eicel

Om een embryo te laten groeien heb je een eicel van de moeder en een zaadcel van de vader nodig die met elkaar versmelten. Als je nu een mannelijke cel kan omvormen tot eicel, is datzelfde – in theorie – mogelijk voor twee vaders. Maar helaas blijkt dat in de praktijk minder eenvoudig.

De moeilijkheid begint al bij de eerste stap: een eicel maken uit een lichaamscel van een man. Verrassend genoeg begrijpen wetenschappers nog altijd niet volledig hoe het lichaam zaad- en eicellen produceert. Dat komt doordat die ontwikkeling vroeg start. Al wanneer een embryo ongeveer drie weken oud is, zet het bepaalde cellen apart die later voortplantingscellen moeten worden. Daarna volgt een lang proces van specialisatie. “Als je van een lichaamscel een eicel wilt maken, moet je in feite die hele ontwikkeling opnieuw doorlopen”, zegt Mulder. Daarvoor gebruiken onderzoekers een techniek die gewone lichaamscellen, zoals huidcellen, eerst terugprogrammeert naar stamcellen (zogenoemde geïnduceerde pluripotente stamcellen) en ze daarna richting zaadcel of eicel te laten ontwikkelen.

Voor zo’n herprogrammering moeten wetenschappers het juiste genetische programma aanzwengelen én de cellen van een juiste groeiomgeving voorzien. Tijdens de ontwikkeling communiceren toekomstige voortplantingscellen voortdurend met omringende cellen. Die geven signalen af voor deling, groei of het stoppen daarvan. “Een eicel of zaadcel rijpt nooit in isolatie”, zegt Mulder. “Die ondersteunende cellen geven de nieuwgevormde eicellen waarschijnlijk een duwtje in de goede richting.” Bij muizenembryo’s in het laboratorium gebruiken onderzoekers daarom een voedingslaag, bijvoorbeeld van eierstokcellen. Maar die zou je ook uit gemaakte stamcellen kunnen groeien. Mulder en haar collega's proberen complete mini-omgevingen na te bouwen uit gekweekte stamcellen, waarin geslachtscellen zich ontwikkelen.

Genetische imprinting

Een volgend probleem is dat de genetische pakketjes van twee mannen zich niet zomaar laten combineren. Elke man heeft een X- en een Y-chromosoom, terwijl een vrouwelijke cel twee X-chromosomen bevat. Dus moeten onderzoekers de genetische inhoud veranderen. In muizen maken onderzoekers gebruik van biologisch toeval: soms raakt een cel tijdens deling spontaan een chromosoom kwijt. Door dat proces te stimuleren, verliezen sommige cellen hun Y-chromosoom en verdubbelt het X-chromosoom. Vervolgens proberen onderzoekers daar een eicel van te maken. Maar zelfs als dat lukt, ontstaat een volgend probleem: vaderlijk DNA en moederlijk DNA functioneren niet identiek.

Dat verschil zit hem in de zogenoemde imprinting: een biologisch systeem waarbij bepaalde genen alleen actief zijn als ze van de moeder komen, en andere juist alleen als ze van de vader afkomstig zijn. Bij de meeste genen gebruikt een cel beide kopieën, maar bij deze groep staat één versie gericht uitgeschakeld. Juist die genen spelen vaak een belangrijke rol tijdens de embryonale ontwikkeling. Een voorbeeld daarvan is het gen IGF2 (insuline-achtige groeifactor 2). Normaal gesproken werkt alleen het gen afkomstig van de vader. Staan zowel het IFG2-gen afkomstig van de vader als de moeder aangeschakeld, dan ontwikkelt het kind het Beckwith-Wiedemann-syndroom. Het groeit in de eerste jaren sneller dan leeftijdsgenoten en ontwikkelt grotere organen en een grotere tong. De juiste afstemming door imprinting is dus cruciaal.

Naar schatting hebben enkele honderden genen een genetische imprinting. “We weten inmiddels wanneer die herprogrammering ongeveer plaatsvindt”, zegt Mulder. “Maar niet precies welke factoren de klus uitvoeren.” Daardoor bestaat er ook nog geen protocol om die imprinting gecontroleerd terug te draaien. Eind vorig jaar probeerden Japanse wetenschappers dat wel bij een enkel gen in zaadcellen van muizen. Hoewel ze daarin slaagden, bleek dat een groot deel van de nakomelingen de imprinting weer herstelde tijdens hun vroege ontwikkeling. Onderzoekers ontdekten dat er naast het DNA zelf nog een soort extra biologisch ‘geheugen’ aanwezig is in de eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld ligt. Met zo’n back-up zal het dus nog een flinke kluif worden om imprinting permanent terug te draaien, zeker als dat bij grofweg enkele honderden genen moet gebeuren.

Waarom lukt het bij muizen dan wel? Hoewel wetenschappers succesvolle studies bij muizen hebben gemeld, verloopt het proces ook daar verre van efficiënt en lopen ze tegen dezelfde problemen aan. In een veelbesproken Japanse studie groeiden gemaakte eicellen weliswaar uit tot levende nakomelingen, maar dat ging slechts om enkele pups, terwijl ze daar honderden embryo’s in vrouwelijke muizen plaatsten. De meesten overleefden het dus niet.

Langdurige veiligheidsanalyses

Toch noemt Mulder de ontwikkelingen fascinerend. Niet alleen wetenschappelijk, maar zeker ook maatschappelijk. “Het idee dat iedereen die dat wil ooit een biologisch kind kan krijgen binnen de intimiteit van hun eigen relatie vind ik bijzonder.” Ze doelt op homostellen, maar ook op onvruchtbare stellen. Tegelijk waakt ze voor te veel haast en hoop. “Er is nog behoorlijk veel onderzoek nodig, dus kinderen krijgen via deze techniek zal nog decennia duren.” Bovendien is het volgens Mulder uiterst belangrijk om grote studies en langdurige veiligheidsanalyses uit te voeren. Ze wijst op de introductie van ivf, die relatief snel breed werd toegepast, zonder systematische (dier)studies naar de risico’s voor het nageslacht. “Als een dergelijke complexe techniek mogelijk wordt voor een nieuwe generatie, heb je de morele verantwoordelijkheid om dat extreem zorgvuldig te doen met solide preklinische studies”, aldus Mulder.

Zelf sprak Mulder tijdens een publieksavond van NEMO met mensen uit de lhbti+-gemeenschap over deze toekomstscenario’s. “Zij waren enthousiast over wat de technologie ooit mogelijk zou kunnen maken”, zegt ze, “maar er was zeker ook teleurstelling toen duidelijk werd dat zulke toepassingen waarschijnlijk nog decennia weg zijn.” Toch bleef vooral één reactie hangen bij de onderzoeker: “Het gaat om de liefde voor je kind. Of je er nu DNA mee deelt of niet.” Biologisch ouderschap is één manier om ouder te worden. Maar zeker niet de enige.