In een witte labjas tuur ik door de microscoop. Tevergeefs probeer ik scherp te stellen op wat ik zie. Dat lijkt nog het meest op een heldere sterrenhemel met duizenden sterren. Assistent professor Peng Shang lacht: “Het kost tijd om het te leren zien. Ook voor studenten die net beginnen hier, is het lastig.” Maar, geeft Shang meteen toe, het is ook niet zo gek dat we het niet goed kunnen zien: “Waar we naar kijken, is eigenlijk zelfs te klein voor een microscoop.”

Reportergenen

Ik ben in het lab van Niels Geijsen in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) om te zien hoe CRISPR-Cas werkt, de ‘moleculaire schaar’ waarmee we DNA kunnen aanpassen. De ontwikkelingen in het lab gaan razendsnel als het gaat over CRISPR-Cas. Recent meldde Nature dat onderzoekers een nóg nauwkeurigere manier hebben gevonden om DNA te bewerken. Wat betekent dit voor de (wellicht toekomstige) mogelijkheid om in te grijpen in embryo-DNA? Is het nu veiliger om toe te passen bij mensen, en zijn we hiermee dus een stapje dichterbij klinische toepasbaarheid van de techniek?

Herschrijven

Als de witte jas weer uit is, schuif ik aan in de werkkamer van Niels Geijsen. Hij is hoogleraar Ontwikkelingsbiologie en Regeneratieve Geneeskunde en hoofd van de afdeling Anatomie en Embryologie in het LUMC en leider van het onderzoek naar CRISPR-Cas. Met de onderzoekers in zijn lab werkt hij aan methoden om de DNA-fout bij ernstige erfelijke spierziektes, met name Duchenne, na de geboorte op een veilige manier te herstellen. 

Dat je met CRISPR-Cas zou kunnen knippen en plakken in DNA klopt eigenlijk niet, vertelt Geijsen: “Je kan er alleen maar mee knippen. De cel heeft zelf allerlei reparatiemechanismen om die breuken weer te herstellen. Je hebt als onderzoeker geen controle op de manier waarop die schade precies gerepareerd wordt.”

En dat is niet handig, gaat Geijsen verder: “Breuken in DNA zijn gevaarlijk: het kunnen bijvoorbeeld redenen zijn dat je kanker krijgt. Een cel doet er alles aan om te voorkomen dat er een breuk komt en als er toch een breuk is, probeert hij die breuk snel weer te herstellen. Als dat niet lukt, pleegt een cel letterlijk zelfmoord om te voorkomen dat kanker ontstaat.” Onderzoekers willen daarom liever geen DNA breken, vertelt Geijsen, maar wel herschrijven. Daarbij kan je de vier letters waaruit DNA is opgebouwd -de A, C, G en T- veranderen. Die mogelijkheid is er nu: “Dat kan bijvoorbeeld met base-editing, een doorontwikkelde variant van CRISPR-Cas. De schaar heeft hier een nieuwe functie gekregen. Hij knipt niet meer, maar hij herschrijft een letter.”

Eerste patiënt

Baby KJ was begin dit jaar de eerste patiënt ooit die na zijn geboorte een op maat gemaakte CRISPR-Cas-behandeling kreeg waarbij gebruikt werd gemaakt van zo’n base-editor. Geijsen: “De mutatie die verantwoordelijk was voor de zeldzame, levensbedreigende stofwisselingsziekte die KJ had, hebben de onderzoekers met een base-editor kunnen veranderen.” Base editing is waarschijnlijk veiliger dan CRISPR-Cas, maar langetermijndata zijn er nog niet: “We kunnen nog niet met zekerheid zeggen of er onverwachte neveneffecten zijn.”

De andere techniek waar Nature recent over schreef, heet prime editing. Die gaat nog een stap verder dan base editing, legt Geijsen uit: “Prime editors bieden meer mogelijkheden dan base editors.” Maar de ontwikkelingen in het lab gaan razendsnel, ziet Geijsen: “Er zijn alweer nieuwere technieken waarmee we andersoortige fouten in het DNA mogelijk in de toekomst ook kunnen herstellen.”

In de kinderschoenen

In zijn lab werken onderzoekers aan het ontwikkelen van nieuwe gen-editingtechnologie, maar ook aan het ‘klassieke knippen’: “Bij Duchenne willen we de fout wegknippen, zodat wat er overblijft weer werkt.” Het onderzoek is nog jaren verwijderd van toepassing bij patiënten: “De techniek is ingewikkeld en we willen zeker weten dat het veilig en effectief is. We hebben het wel over kinderen die we hiermee willen gaan behandelen. Op dit moment zijn we bezig met preklinische studies waarbij we de technologie testen in celmodellen en bij muizen. In het beste geval kunnen we misschien over een paar jaar starten met de eerste klinische trial bij mensen. Dat is dus nog jaren verwijderd van grootschalige toepassing.”

Embryoselectie

Geijsen ziet bovendien ‘nauwelijks redenen’ voor toepassing van de techniek: “Voor wensouders die kans hebben op een kindje met een genetische aandoening zoals bij Duchenne, is er al een heel goed alternatief: embryoselectie. Het groepje mensen dat enkel honderd procent aangedane embryo’s maakt, en voor wie embryoselectie dus geen zin zou hebben, is ontzettend klein.” 

En er is nog een reden dat hij geen voorstander is van het ingrijpen in embryo-DNA: “Voordat je een patiënt behandelt, moet de patiënt wel toestemming geven voor die behandeling, inclusief de bijbehorende risico’s. Hoe ga je een patiënt die enkel nog bestaat in de vorm van één cel om toestemming vragen om zijn of haar DNA aan te passen? En wat doe je als er iets misgaat en die persoon door jouw schuld een probleem heeft voor de rest van zijn leven?”

Het uitbannen van erfelijke ziektes, zoals sommige Amerikaanse startups recent beloofden, is een illusie, zegt Geijsen: “Dat kan gewoon niet. Mutaties zullen zich altijd blijven voordoen en je kunt maar een beperkt aantal aandoeningen op deze manier behandelen. Veel erfelijke aandoeningen ontstaan pas op het moment dat de baby net gemaakt is of kort daarna. Daar kom je, net als bij Duchenne, pas achter als het kind geboren is of soms pas later. Dat kan je niet voorkomen.”

Gouden bergen

Hoewel CRISPR-Cas volgens Geijsen ‘enorme potentie’ heeft, is de stap van fundamenteel onderzoek naar een veilige en effectieve behandeling nog groot en tijdrovend. Volgens Geijsen worden de beperkingen van de technologie in de publieke communicatie soms onvoldoende benadrukt, waardoor verwachtingen te hoog oplopen: “Af en toe krijg ik mailtjes van patiënten of ouders die ten einde raad zijn. Ze vragen of er al een behandeling is, en of het zin heeft om in te gaan op de zogenaamd succesvolle behandelingen die sommige bedrijven hen beloven.”

“Er worden mensen gouden bergen beloofd, maar in het beste geval brengen deze behandelingen je geen schade aan. Ga er niet op in, antwoord ik ouders, maar ga te rade bij je arts of bij patiënten-verenigingen. Die kunnen je alles vertellen over betrouwbare, toekomstige klinische trials en wat er in het veld op dit moment gaande is. Dat zijn de plekken waar je betrouwbare informatie kunt halen.”